抑郁癥是全美甚至全球最常見的神經精神疾病,它嚴重干擾患者的感官,思維及日?;顒?。對于尋找和開發有效抗抑郁化合物的研究從未停歇。


近年,多項臨床研究顯示Psilocybin (one of serotonergic psychedelics,賽洛西賓)能夠快速且持久地緩解患者的抑郁癥狀【1,2】。2019年,FDA指定psilocybin為“Breakthrough Therapy”,啟動了多地點臨床試驗,加速psilocybin作為重度抑郁癥治療藥物的研究。然而,psilocybin抗抑郁的作用機制有待闡明。


神經元結構可塑性在抗抑郁作用中扮演重要地位,研究顯示抑郁患者及動物模型腦內常伴隨突觸萎縮,而ketamine 等抗抑郁化合物能夠促進structural plasticity而有效逆轉synaptic deficits【3,4】。雖然已有研究暗示了serotonergic psychedelics與神經元結構和功能可塑性的關聯性【5,6】,但是psilocybin如何調控神經元結構或功能可塑性的尚不明確。


耶魯大學首次發現抗抑郁化合物賽洛西賓結構可塑性改變的奧秘


耶魯大學醫學院Dr.Alex Kwan實驗室長期從事抗抑郁化合物相關神經元結構和功能的研究。近年Dr.Kwan lab開啟serotonergic psychedelics的抗抑郁功能的在體研究。


2021年7月5日,Alex Kwan團隊(博士后邵玲小為第一作者)在Neuron上發表文章Psilocybin induces rapid and persistent growth of dendritic spines in frontal cortex in vivo。


研究采用長時間活體雙光子成像技術,監測同一樹突上的樹突棘在psilocybin單劑量給藥前后的動態變化,首次發現psilocybin誘導的結構可塑性,揭示了synaptic rewiring的time scale。該研究為揭示psilocybin快速且長效的抗抑郁作用機制提供了重要的在體數據支持。


首先,研究人員通過serotonergic psychedelics在嚙齒類動物中經典的Head-twitch response確認了psilocybin在小鼠體內的有效給藥劑量。隨后,通過learned helplessness paradigm測試該劑量是否具有有效的抗抑郁樣行為的作用,在這里研究人員使用了經典的快速抗抑郁化合物—ketamine作為陽性對照。行為學測試結果顯示1 mg/kg的psilocybin能夠有效改善小鼠因uncontrollable stress引起的適應不良行為。


Psilocybin在體內快速去磷酸化成psilocin。Psilocin是5-HT2A受體的激動劑。研究顯示5-HT2A受體在內側額葉皮層layer 5錐體神經元的apical樹突上高度聚集。因此,提示psilocybin可能對該類神經元的樹突結構存在影響。于是,通過慢性雙光子成像追蹤內側額葉皮層cingulate/premotor (Cg1/M2) 區域的layer 5錐體神經元的apical樹突棘的動態變化。


在給藥前三天至給藥后一個月時間范圍的樹突棘形態檢測過程中,研究人員發現psilocybin能夠在24小時內快速增加雌性和雄性小鼠Cg1/M2區域該類樹突棘密度,并且這一現象的維持超過一個月。有趣的是,同時發現,相對于雄性小鼠,雌性小鼠似乎對psilocybin更加敏感。


正如我們所知,在生理條件下樹突棘處于動態變化狀態,而增加的樹突棘密度可能由更多新樹突棘的形成或者更少的已有樹突棘的消除介導?;诖嗽?,研究人員對psilocybin給藥前后樹突棘形成率和消除率進行對比。


實驗結果顯示,單劑量給予psilocybin后的短期內,樹突棘形成率的增加最高,然后在隨后的幾天內減少以恢復到基線水平并與消除率達到平衡。此外,psilocybin對樹突棘消除率無顯著影響。


該研究證明psilocybin誘發的樹突棘密度長期增加是由于給藥初期誘發了更多的樹突棘生成引起的。然而,即使在生理條件下,大多數新形成的樹突棘并不穩定會在幾天內消失,而存活的樹突棘會在數天時間內發育成熟而轉變成功能性突觸【7】。


因此,研究人員對psilocybin給藥24小時誘導的新生樹突棘進行長時期監測,結果顯示分別有~50%和~34%樹突棘在給藥后第7天和第34天依然穩定存在,該數值與對照組相近。


綜上,該研究顯示單劑量的psilocybin可在小鼠內側額葉皮層的第 5 層錐體神經元中快速且持久的誘導樹突重塑,同時,psilocybin誘導的新形成的樹突棘能夠轉變成功能性突觸。


耶魯大學首次發現抗抑郁化合物賽洛西賓結構可塑性改變的奧秘


接下來研究人員著重研究psilocybin誘導突觸重塑的分子靶點。多項證據表明,5-HT2A受體是serotonergic psychedelics在人類中的psychotomimetic作用和小鼠的head-twitch response的必要媒介。


為了研究psilocybin對結構可塑性的影響是否可能同樣由5-HT2A受體介導,研究人員應用 5-HT2A受體拮抗劑ketanserin預處理,從而抑制小鼠腦內5-HT2A受體功能。結果表明ketanserin能夠有效阻斷小鼠head-twitch response,而無法有效抑制psilocybin誘導的結構可塑性。


此外,研究人員進一步探索psilocybin在誘導結構可塑性的同時是否對功能可塑性存在影響。電生理研究顯示單劑量psilocybin在誘導的結構重塑的同時,增強興奮性神經傳遞。


為了進一步證明psilocybin誘導的結構可塑性,研究人員對多個腦區的不同類型樹突的樹突棘密度和形態進行分析。該研究結果佐證了雙光子成像實驗的同時,證明psilocybin誘導的結構重塑對腦區和樹突類型的依賴性。


本研究證明首次提供在體證據證明psilocybin誘導突觸結構重塑,且這一過程是快速且持久的,提示synaptic rewiring可能是具有快速抗抑郁作用的化合物所共有的機制。


參考文獻


1. Davis, A.K., Barrett, F.S., May, D.G., Cosimano, M.P., Sepeda, N.D., Johnson, M.W., Finan, P.H., and Griffiths, R.R. (2020). Effects of Psilocybin-Assisted Therapy on Major Depressive Disorder: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry.


2. Carhart-Harris, R.L., Bolstridge, M., Rucker, J., Day, C.M.J., Erritzoe, D., Kaelen, M., Bloomfield, M., Rickard, J.A., Forbes, B., Feilding, A., et al. (2016). Psilocybin with psychological support for treatment-resistant depression: an open-label feasibility study. The Lancet Psychiatry 3, 619-627.


3. Duman, R.S., and Aghajanian, G.K. (2012). Synaptic dysfunction in depression: potential therapeutic targets. Science 338, 68-72.


4. Moda-Sava, R.N., Murdock, M.H., Parekh, P.K., Fetcho, R.N., Huang, B.S., Huynh, T.N., Witztum, J., Shaver, D.C., Rosenthal, D.L., Alway, E.J., et al. (2019). Sustained rescue of prefrontal circuit dysfunction by antidepressant-induced spine formation. Science 364.


5. Ly, C., Greb, A.C., Cameron, L.P., Wong, J.M., Barragan, E.V., Wilson, P.C., Burbach, K.F., Soltanzadeh Zarandi, S., Sood, A., Paddy, M.R., et al. (2018). Psychedelics Promote Structural and Functional Neural Plasticity. Cell Rep 23, 3170-3182.


6. Holmes, S.E., Scheinost, D., Finnema, S.J., Naganawa, M., Davis, M.T., DellaGioia, N., Nabulsi, N., Matuskey, D., Angarita, G.A., Pietrzak, R.H., et al. (2019). Lower synaptic density is associated with depression severity and network alterations. Nat Commun 10, 1529.


7. Knott, G.W., Holtmaat, A., Wilbrecht, L., Welker, E., and Svoboda, K. (2006). Spine growth precedes synapse formation in the adult neocortex in vivo. Nat Neurosci 9, 1117-1124.


文章來源: brainnews,腦科學前沿

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