癌細胞是一類生命力極為頑強的細胞,它們通過分泌細胞因子來逃避機體免疫系統的追捕,它們通過不斷增殖和擴散來擴展生存空間,它們通過不斷變異來產生異質性以免被一網打盡。這些特征使得癌癥成為了最難治愈的疾病之一。


2021年7月2日,丹麥癌癥協會研究中心和哥本哈根大學的研究人員在 Science 子刊 Science Advances 上發表了題為:Restructuring of the plasma membrane upon damage by LC3-associated macropinocytosis 的研究論文。該研究發現了癌細胞生命力頑強的又一特征:在承受細胞膜受損的致命傷害時,癌細胞通過一種特殊的細胞機制——大型胞飲作用(macropinocytosis),即吃掉包圍它們的部分細胞膜來修復受損的細胞膜。


更重要的是,這一過程涉及了一個之前未知的膜重組機制,并將其命名為LC3相關的大型胞飲作用(LAM),這也為未來癌癥治療提供了一個新的方向。


生命力頑強的又一特征!哥本哈根大學揭示癌細胞會吃掉自己來度過危機


無論是正常細胞還是癌細胞,細胞膜都是十分重要的結構。細胞膜就像是我們的皮膚,當我們的皮膚受損時,我們會更容易感染病菌。但對于細胞而言,其內部是流體,如果細胞膜破了個洞,那么細胞質的內含物就會出來,細胞也會隨之死亡。


因此,細胞膜的完整性與細胞生存密切相關,一旦細胞膜發生損傷就必須立即對其進行修復。對此,之前的研究表明,有核細胞的質膜修復機制依賴于內吞、胞吐和膜脫落等基本生物學過程,以及包括膜聯蛋白家族成員在內的各種蛋白質。


這些最初的修復過程通常在10到45秒內發生,但值得注意的是,僅僅是細胞膜愈合還遠遠不夠,為了恢復正常的細胞功能,膜受損的細胞還面臨著膜重組的問題。這項研究表明,癌細胞可以利用大型胞飲作用來應對質膜損傷。


在實驗室中,研究團隊使用激光在癌細胞膜上射出小孔從而破壞癌細胞膜。研究人員發現,這些癌細胞通過激活受損細胞膜上與大型胞飲作用相關的蛋白來應對質膜損傷。當膜重新封閉后,癌細胞從修復部位形成大的巨噬小體,最終顯現出自噬相關LC3B蛋白陽性。


生命力頑強的又一特征!哥本哈根大學揭示癌細胞會吃掉自己來度過危機


激光損傷導致質膜修復區周圍形成ATG7依賴的LC3陽性小泡


進一步研究顯示,這一過程涉及了一種之前未知的膜重組機制,它不依賴于傳統的ULK1、ATG13和WIPI2等蛋白,但依賴于ATG7、p62和Rubicon。內化的胞吞小體在細胞質中通過滲透作用不斷收縮,最終與溶酶體融合而被降解。


因此,研究團隊將這一過程稱為LC3相關的大型胞飲作用(LAM)。他們發現,LAM在初始膜重新封閉幾分鐘后觸發,隨之內化和降解受損膜,并恢復正常的質膜組成和功能。


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質膜初步修復后,大型胞飲作用被激活


該論文得通訊作者 Jesper Nylandsted 教授表示:“這項研究提供了關于癌細胞如何生存的非?;镜闹R。這項研究還發現,如果這個過程被抑制,癌細胞就會死亡,這表明大型胞飲作用可能是未來癌癥治療的一個目標?!?


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內化的胞吞小體通過滲透作用在細胞質中收縮,并與溶酶體融合


轉移擴散,是許多晚期癌癥的表現之一,同時也是最難以治愈的情況。屆時,患者的癌細胞的附著能力下降甚至完全喪失,其遷移能力也隨之增強,導致癌細胞從原生部位隨血液或淋巴系統轉移到其他身體部位,最終形成新的腫瘤。在這種情況下,患者就如同被宣判死刑,幾乎無法治愈。


值得注意的是,當癌細胞擴散到全身組織時,它們的細胞膜也變得特別容易損傷。實際上,在這項研究之前,丹麥癌癥協會的研究團隊就展示了癌細胞如何使用另一種技術來修復細胞膜,即通過扎緊受損部分,就像蜥蜴丟掉尾巴一樣。


如今,研究人員發現,癌細胞,特別是侵襲性癌細胞可能更偏向于使用大型胞飲作用來修復自身受損的細胞膜。因為這些細胞膜內吞后可以被溶酶體降解,使得癌細胞有機會重復使用這些膜成分。鑒于癌細胞分裂頻繁,而生成新細胞又需要大量的能量和物質,因此這種循環利用方式顯然對癌細胞更為有利。


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胞吞小體的形成與大胞飲作用密切相關


目前,研究團隊仍在進一步探索癌細胞的細胞膜修復機制。該研究的第一作者 Stine Lauritzen S?nder 博士后解釋道:“我們將繼續研究癌細胞是如何保護細胞膜的,特別是與大型胞飲作用有關的機制。我們認為受損細胞膜的第一次修補有點粗糙,之后需要對膜進行更徹底的修復,而這可能成為癌細胞的另一個弱點!”


文章來源: 生物世界

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